2013年诺贝尔生理学或医学奖：囊泡运输调控机制的发现

在一个庞大而繁忙的港口中，需要系统来确保正确的货物在正确的时间运送到正确的目的地。细胞面临着类似的问题：细胞产生激素、神经递质、细胞因子和酶等分子，这些分子必须在恰当的时刻被运送到细胞内的其他位置，或者被运送到细胞外。时机和位置至关重要。由膜包围的微小气泡状囊泡在细胞的不同细胞器之间运输货物，或者与细胞的外部膜融合并释放其货物到外部。这非常重要，因为它能够触发传递物质的神经激活，或者在激素的情况下控制新陈代谢。这些囊泡如何知道何时何地交付它们的货物呢？

兰迪·舍克曼对细胞如何组织其运输系统深感兴趣，并在20世纪70年代决定以酵母为模型系统研究其遗传基础。在一项基因筛选中，他鉴定出具有缺陷的运输机制的酵母细胞，导致细胞内出现了类似于规划不良的公共交通系统的情况。囊泡在细胞的某些部分堆积起来。他发现这种拥堵的原因是遗传性的，并继续鉴定出突变的基因。舍克曼确定了控制细胞运输系统不同方面的三类基因，从而为介导细胞内囊泡运输的严密调控机制提供了新的见解。

詹姆斯·罗斯曼对细胞的运输系统的性质也感到困惑。在20世纪80年代和90年代研究哺乳动物细胞中的囊泡运输时，罗斯曼发现一种蛋白质复合物使囊泡能够与其目标膜对接和融合。在融合过程中，囊泡和目标膜上的蛋白质相互结合，就像拉链的两侧一样。事实上，存在许多这样的蛋白质，并且它们只以特定的组合方式结合，以确保货物被传递到准确的位置。同样的原理在细胞内和囊泡与细胞外膜结合以释放其内容时起作用。

事实证明，舍克曼在酵母中发现的一些基因编码的蛋白质与罗斯曼在哺乳动物中发现的蛋白质相对应，揭示了运输系统具有古老的进化起源。他们共同绘制了细胞运输机制的关键组成部分。

托马斯·苏德霍夫对神经细胞如何在大脑中相互通信感兴趣。神经递质信号分子是通过使用罗斯曼和舍克曼发现的机制，从囊泡与神经细胞的外膜融合释放出来的。但是，这些囊泡只有在神经细胞向其邻居发送信号时才被允许释放其内容。如何以如此精确的方式控制这种释放呢？已知钙离子参与了这个过程，在20世纪90年代，苏德霍夫在神经细胞中寻找钙敏感蛋白质。他鉴定出了一种对钙离子流入作出反应并迅速将邻居蛋白质引导到神经细胞的外膜上与囊泡结合的分子机制。拉链打开，信号物质被释放出来。苏德霍夫的发现解释了如何实现时间精度以及如何按命令释放囊泡的内容物。

这三位诺贝尔奖获得者发现了细胞生理学中的一个基本过程。这些发现对我们理解细胞内外如何按时按点运送货物产生了重大影响。无论是酵母还是人类，囊泡运输和融合都遵循相同的基本原理。该系统对于多种生理过程至关重要，其中必须控制囊泡融合，涵盖了从大脑信号传导到激素和免疫细胞因子释放的各个方面。囊泡运输的缺陷出现在多种疾病中，包括一些神经和免疫性疾病，以及糖尿病。如果没有这种精确的组织，细胞将陷入混乱。

詹姆斯·E·罗斯曼于1950年出生于美国马萨诸塞州的哈弗希尔。他于1976年获得哈佛医学院的博士学位，并在麻省理工学院担任博士后研究员，于1978年转到加利福尼亚州的斯坦福大学开始对细胞囊泡进行研究。罗斯曼还曾在普林斯顿大学、斯隆-凯特琳癌症研究所和哥伦比亚大学工作。2008年，他加入了美国康涅狄格州纽黑文的耶鲁大学教职，目前担任细胞生物学系的教授和主任。

兰迪·W·舍克曼于1948年出生于美国明尼苏达州的圣保罗市，曾在加利福尼亚大学洛杉矶分校和斯坦福大学学习，并于1974年在斯坦福大学获得博士学位，导师是亚瑟·科恩伯格（Arthur Kornberg，1959年诺贝尔生理学或医学奖得主），正是几年后罗斯曼加入的同一个部门。1976年，舍克曼加入加利福尼亚大学伯克利分校担任教职，目前是分子与细胞生物学系的教授。舍克曼还是霍华德休斯医学研究所的研究员。

托马斯·C·苏德霍夫（Thomas C. Südhof）于1955年出生在德国的格丁根，他在格丁根的乔治-奥古斯特大学学习，在1982年获得医学博士学位，同年获得神经化学博士学位。1983年，他作为博士后研究员加入了美国德克萨斯州达拉斯的德克萨斯南部大学医学中心，与迈克尔·布朗（Michael Brown）和约瑟夫·戈尔茨坦（Joseph Goldstein）（共同获得1985年诺贝尔生理学或医学奖）合作。苏德霍夫于1991年成为霍华德休斯医学研究所的研究员，并于2008年被任命为斯坦福大学的分子与细胞生理学系教授。

1. Novick P, Schekman R: Secretion and cell-surface growth are blocked in a temperature-sensitive mutant of Saccharomyces cerevisiae. Proc Natl Acad Sci USA 1979; 76:1858-1862.
2. Balch WE, Dunphy WG, Braell WA, Rothman JE: Reconstitution of the transport of protein between successive compartments of the Golgi measured by the coupled incorporation of N-acetylglucosamine. Cell 1984; 39:405-416.
3. Kaiser CA, Schekman R: Distinct sets of SEC genes govern transport vesicle formation and fusion early in the secretory pathway. Cell 1990; 61:723-733.
4. Perin MS, Fried VA, Mignery GA, Jahn R, Südhof TC: Phospholipid binding by a synaptic vesicle protein homologous to the regulatory region of protein kinase C. Nature 1990; 345:260-263.
5. Sollner T, Whiteheart W, Brunner M, Erdjument-Bromage H, Geromanos S, Tempst P, Rothman JE: SNAP receptor implicated in vesicle targeting and fusion. Nature 1993; 362:318-324.
6. Hata Y, Slaughter CA, Südhof TC: Synaptic vesicle fusion complex contains unc-18 homologue bound to syntaxin. Nature 1993; 366:347-351.
7. High-Affinity Neurexin Binding to the Cell-Adhesion G-protein Coupled Receptor CIRL1/Latrophilin-1 Produces an Intercellular Adhesion Complex. 10.1074/jbc.M111.318659 March 16, 2012 The Journal of Biological Chemistry, 287, 9399-9413.