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2012年诺贝尔生理学或医学奖——干细胞研究

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2012年10月8日， 卡罗林斯卡医学院诺贝尔委员会 决定将2012年诺贝尔生理学或医学奖联合授予约翰·伯特兰·格登（John B. Gurdon）和山中伸弥（Shinya Yamanaka），以表彰他们发现成熟细胞可以被重编程为多能细胞。

 

诺贝尔奖表彰了这两位科学家，他们发现成熟、分化的细胞可以被重编程为能够发育成身体所有组织的未成熟具有干性的细胞。他们的发现彻底改变了我们对细胞和生物体发育过程的理解。

约翰·伯特兰·格登 在1962年发现细胞的分化是可逆的。在一个经典的实验中，他用一个成熟的肠细胞的细胞核替换了青蛙卵细胞中的未成熟细胞核。这个经过改造的卵细胞发育成了一个正常的蝌蚪。这个成熟细胞的DNA仍然拥有发育成青蛙所有细胞所需的所有信息。

四十多年后，即2006年，山中伸弥发现了如何在小鼠中将完整的成熟细胞重编程为未成熟的干细胞。令人惊讶的是，他仅通过引入几个基因，就能将成熟细胞重编程为多能干细胞，即能够发育成身体所有类型细胞的未成熟细胞。

这些开创性的发现彻底改变了我们对发育和细胞特化的看法。我们现在明白，成熟细胞不必永远局限于其特化状态。教科书已经重写，新的研究领域已经建立。通过重编程人类细胞，科学家们为疾病研究以及诊断和治疗方法的开发创造了新的机会。

生命——一场向更高特化发展的旅程

我们所有人都是从受精卵发育而来的。在受精后的最初几天，胚胎由未成熟的细胞组成，每一个细胞都有能力发育成构成成年有机体的所有细胞类型。这样的细胞被称为多能干细胞。随着胚胎的进一步发育，这些细胞产生了神经细胞、肌肉细胞、肝细胞和其他所有细胞类型——它们每一个都特化为在成年体内执行特定的任务。以前，人们认为从未成熟到特化细胞的这个旅程是单向的。人们认为细胞在成熟过程中会发生变化，以至于它再也无法回到未成熟、多能的阶段。

青蛙在发育过程中呈现出一种“倒退”的现象

约翰·伯特兰·格登

约翰·伯特兰·格登挑战了特化细胞不可逆地决定其命运的教条。他假设，该细胞的基因组可能仍然包含驱动其发育成生物体所有不同细胞类型所需的所有信息。

1962年，他通过将一个蝌蚪的卵细胞的细胞核替换为一个成熟的、特化的细胞的细胞核（这个细胞来自蝌蚪的肠道）来验证这个假设。这个卵细胞发育成了一个功能齐全的克隆蝌蚪，后续重复的实验产生了成年青蛙。这个成熟细胞的细胞核并没有失去其驱动发育为功能齐全生物体的能力。

格登的里程碑式的发现刚开始受到了怀疑，但后来被其他科学家证实并接受。这引发了热烈的研究，该技术得到了进一步发展，最终促成了哺乳动物的克隆。格登的研究让我们了解到，一个成熟、特化的细胞的细胞核可以被恢复到未成熟、多能的状态。但他的实验涉及使用吸管移除细胞核，然后将它们引入其他细胞。是否有可能将完整的细胞重新转化为多能干细胞呢？

格登实验室主要研究核重编程和从成年组织中生成胚胎细胞。“我们进行这项基础研究的主要模型系统是非洲爪蟾（Xenopus laevis）的卵子和发育中的卵母细胞，”约翰·格登的同事之一理查德·哈利-斯托特博士说，"这些卵和卵母细胞都是非常出色的细胞，其中最重要的原因是它们的体积很大，这使我们能够用立体显微镜在相对较低的放大倍率下进行核移植--相比之下，哺乳动物的核移植需要非常高的放大倍率。这些显微镜的使用--比如约翰办公室里的这台--是实验室大部分工作的核心。照片：© Wellcome Trust

一趟循环之旅——成熟细胞回归干细胞状态

山中伸弥

山中伸弥在格登发现这一问题40多年后，通过一项科学突破解答了这个问题。他的研究涉及胚胎干细胞，即从胚胎中分离并在实验室中培养的多能干细胞。这种干细胞最初由马丁·埃文斯（2007年诺贝尔奖获得者）从小鼠中分离出来，而山中试图找到保持它们未成熟状态的基因。在识别出其中的几个基因后，他测试了它们是否能够将成熟细胞重编程为多能干细胞。

山中伸弥和他的同事将这些基因以不同的组合方式导入到来自结缔组织的成熟细胞（成纤维细胞）中，并在显微镜下观察结果。他们最终找到了一种有效的组合，而这个“配方”却出人意料地简单。通过一起引入四个基因，他们能够将成纤维细胞重新编程为未成熟的干细胞！

产生的诱导多能干细胞（iPS细胞）可以发育成成熟的细胞类型，如成纤维细胞、神经细胞和肠细胞。关于完整、成熟的细胞可以被重新编程为多能干细胞的发现于2006年发表，并立即被视为一项重大突破。

从惊人发现到医学应用

格登和山中伸弥的发现表明，在某些情况下，特化的细胞可以逆转发育的时钟。虽然它们的基因组在发育过程中会发生变化，但这些变化并不是不可逆的。我们对细胞和生物的发育有了新的认识。

近年来的研究表明，iPS细胞可以产生身体所有不同类型的细胞。这些发现也为世界各地的科学家提供了新的工具，并在医学的许多领域取得了显著进展。iPS细胞也可以从人类细胞中制备。

例如，可以从患有各种疾病的患者身上获取皮肤细胞，进行重编程，并在实验室中进行检查，以确定它们与健康个体的细胞有何不同。这些细胞是研究疾病机制的重要工具，因此为开发医疗疗法提供了新的机会。

约翰·伯特兰·格登爵士

约翰·伯特兰·格登爵士于1933年出生于英国迪彭霍尔。1960年，他获得牛津大学博士学位，并在加州理工学院担任博士后研究员。1972年，他加入英国剑桥大学，担任细胞生物学教授和玛格达琳学院院长。格登目前任职于剑桥的格登研究所。

山中伸弥

山中伸弥于1962年出生于日本大阪。1987年，他在神户大学获得医学博士学位，并在转行从事基础研究之前接受骨科医生培训。1993年，他在大阪市立大学获得博士学位，之后在美国旧金山的格拉德斯通研究所和日本奈良先端科学技术大学院大学工作。山中伸弥目前是京都大学的教授，同时隶属于格拉德斯通研究所。

京都大学iPS细胞研究与应用中心（CiRA）

主要出版物

Gurdon JB: The developmental capacity of nuclei taken from intestinal epithelium cells of feeding tadpoles. Journal of Embryology and Experimental Morphology 10 (1962) 622–640.

Takahashi, K, Yamanaka S: Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 126 (2006) 663–676.

诺贝尔大会由卡罗琳斯卡医学院的50名教授组成，负责颁发诺贝尔生理学或医学奖。其诺贝尔委员会负责评估候选人。自1901年以来，诺贝尔奖一直授予为人类利益作出杰出发现的科学家。

诺贝尔奖®是诺贝尔基金会的注册商标

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